सार:न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी निमोनिया (पीजेपी) हेमेटोपोइएटिक स्टेम सेल ट्रांसप्लांट (एचएससीटी) प्राप्तकर्ताओं में एक महत्वपूर्ण अवसरवादी संक्रमण बना हुआ है, जो आमतौर पर ट्रांसप्लांट के बाद देर से होता है। इस रिपोर्ट में उच्च जोखिम वाले पेशेंट्स में पेरी-इन्ग्राफ्टमेंट चरण के दौरान शुरुआती पीजेपी के दो दुर्लभ मामले प्रस्तुत किए गए हैं, जो हैप्लोआइडेंटिकल एचएससीटी से गुजर रहे थे — एक में साइटोकिनेसिस 8 (डीओसीके8) की कमी के कारण जन्मजात प्रतिरक्षा दोष वाला एक बाल रोगी और दूसरा, जानस किनेज 2 (जेएके2) पॉजिटिव प्राइमरी मायलोफाइब्रोसिस वाला एक वयस्क। दोनों पेशेंट्स में ट्रांसप्लांट के बाद 10-22 दिनों के भीतर तीव्र श्वसन संबंधी लक्षण और विशिष्ट रेडियोलॉजिकल निष्कर्ष विकसित हुए। ब्रोंकोएल्वियोलर लैवेज (बीएएल) और डायरेक्ट इम्यूनोफ्लोरेसेंस एसे के माध्यम से पीजेपी की पुष्टि की गई। चिकित्सीय खुराक में ट्राइमेथोप्रिम-सल्फामेथोक्साज़ोल (टीएमपी-एसएमएक्स) की त्वरित शुरुआत से नैदानिक सुधार और सफल हेमेटोलॉजिकल रिकवरी हुई। ये मामले इस संभावना पर जोर देते हैं कि पीजेपी की शुरुआत अपेक्षा से पहले हो सकती है, जिससे मौजूदा दिशानिर्देशों को चुनौती मिलती है जो मुख्य रूप से इंग्राफ्टमेंट के बाद प्रोफिलैक्सिस की सिफारिश करते हैं। टीएमपी-एसएमएक्स की पहले शुरुआत से इंग्राफ्टमेंट में देरी और ग्राफ्ट विफलता का खतरा हो सकता है। ये मामले इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि प्रोफिलैक्टिक हस्तक्षेपों का समय, संभावित रूप से इंग्राफ्टमेंट अवधि से पहले या उसके दौरान शुरू करना, पेशेंट के परिणामों को बढ़ा सकता है। रेडियोलॉजिकल इमेजिंग और शुरुआती ब्रोंकोस्कोपी समय पर निदान के लिए आवश्यक बनी हुई हैं। इस कमजोर पेशेंट आबादी में साक्ष्य-आधारित प्रोफिलैक्सिस प्रोटोकॉल को सूचित करने और शुरुआती पहचान रणनीतियों में सुधार करने के लिए आगे बहु-केंद्र अध्ययन और रजिस्ट्री विश्लेषण की आवश्यकता है।
मुख्य शब्द:न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी निमोनिया, हेमेटोपोइएटिक स्टेम सेल ट्रांसप्लांट, शुरुआती अवस्था, हैप्लोआइडेंटिकल ट्रांसप्लांट, ट्राइमेथोप्रिम-सल्फामेथोक्साज़ोल (टीएमपी-एसएमएक्स) प्रोफिलैक्सिस।
परिचय
न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी निमोनिया (पीजेपी), जिसे पहले न्यूमोसिस्टिस कैरिनी निमोनिया (पीसीपी) के नाम से जाना जाता था, एक संभावित रूप से जानलेवा अवसरवादी फंगल संक्रमण है जो मुख्य रूप से कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले व्यक्तियों को प्रभावित करता है, विशेष रूप से उन लोगों को जो हेमेटोपोइएटिक स्टेम सेल ट्रांसप्लांट (एचएससीटी) से गुजर रहे हैं। सहायक देखभाल और एंटीमाइक्रोबियल प्रोफिलैक्सिस में महत्वपूर्ण प्रगति के बावजूद, पीजेपी इस कमजोर आबादी में रुग्णता और मृत्यु दर का एक महत्वपूर्ण कारण बना हुआ है। माइलोएब्लेटिव कंडीशनिंग रेजिमेंस, लंबे समय तक न्यूट्रोपेनिया, ग्राफ्ट-वर्सस-होस्ट डिजीज (जीवीएचडी), और कॉर्टिकोस्टेरॉइड या अन्य इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी के उपयोग से होने वाली गंभीर इम्यूनोसप्रेशन, एचएससीटी प्राप्तकर्ताओं में पीजेपी के प्रति उच्च संवेदनशीलता में योगदान करती है।
एचएससीटी पेशेंट्स में पीजेपी की क्लिनिकल प्रस्तुति अक्सर ह्यूमन इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस (एचआईवी) से संक्रमित व्यक्तियों में देखी जाने वाली प्रस्तुति से अलग होती है, और यह आमतौर पर एक्यूट, तेजी से बढ़ने वाले निमोनिया के रूप में प्रकट होती है, जिसकी विशेषता गैर-उत्पादक खांसी, सांस लेने में तकलीफ, हाइपोक्सिमिया और इमेजिंग में द्विपक्षीय इंटरस्टिशियल इन्फिल्ट्रेट्स होती है। ये असामान्य और तेजी से विकसित होने वाली विशेषताएं अक्सर निदान में देरी करती हैं, जिससे उच्च क्लिनिकल संदेह और समय पर नैदानिक हस्तक्षेपों, जैसे कि ब्रोंकोएल्वियोलर लैवेज (बीएएल) और पॉलीमरेज़ चेन रिएक्शन परीक्षणों की आवश्यकता पर जोर दिया जाता है।
निवारक रणनीतियाँ, विशेष रूप से ट्राइमेथोप्रिमसल्फामेथोक्साज़ोल (टीएमपी-एसएमएक्स) या कोटाइमॉक्साज़ोल, पीजेपी की घटनाओं को कम करने में अत्यधिक प्रभावी साबित हुई हैं, फिर भी इष्टतम अवधि निर्धारित करने और दवा से संबंधित विषाक्तता का प्रबंधन करने में चुनौतियाँ बनी हुई हैं।3 हालिया रिपोर्टों से यह भी पता चलता है कि निवारक उपचार के संदर्भ में भी, प्रतिरोध और ब्रेकथ्रू संक्रमण बढ़ रहे हैं, जो निगरानी और मौजूदा प्रोटोकॉल के पुनर्मूल्यांकन के महत्व को उजागर करते हैं।4
हम एचएससीटी के बाद पेरिएन्ग्राफ्टमेंट अवधि के दौरान होने वाले इस संभावित रूप से जानलेवा अवसरवादी संक्रमण की शुरुआती शुरुआत के कुछ असामान्य मामले प्रस्तुत करते हैं।
केस 1
7 साल की एक बच्ची, जिसमें क्रोमोसोम 9 डिलीशन और डेडिकेटर ऑफ साइटोकाइनेसिस 8 (DOCK8) की कमी के साथ हाइपर-इम्यूनोग्लोबुलिन ई (IgE) सिंड्रोम था, उसे 1 साल की उम्र से बार-बार निमोनिया और कान के संक्रमण की शिकायत थी। बाद में, 6 साल की उम्र में उसे ब्रोंकोइक्टेसिस और पल्मोनरी हाइपरटेंशन विकसित हो गया और उसे सिल्डेनाफिल और टोरसेमाइड दवा दी जा रही थी। इस पेशेंट में 1 साल की उम्र से ही कई तरह के क्रस्टेड स्किन लेज़न्स और त्वचा में लालिमा भी विकसित हो गई। सीरम IgE का स्तर 2230.37 IU/mL पर काफी बढ़ गया था (सामान्य < 100)। इम्युनोडेफिशिएंसी पैनल सामान्य था, जिसमें प्राकृतिक किलर (NK) और टी-सेल आबादी में CD4:CD8 अनुपात बरकरार था, सामान्य न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट आबादी थी, और बी-सेल आबादी कम थी। एचएससीटी से पहले बेसलाइन कंप्लीट ब्लड काउंट (CBC) में हीमोग्लोबिन 11.2 ग्राम/डीएल, कुल व्हाइट ब्लड सेल (WBC) काउंट 25.3 x 103 /L, और एक डिफरेंशियल सेल काउंट जिसमें न्यूट्रोफिल 58%, लिम्फोसाइट्स 7%, मोनोसाइट्स 6%, इओसिनोफिल्स 28%, और प्लेटलेट काउंट 263 x 103 /L था।
पेशेंट की माँ से हैप्लोआइडेंटिकल एचएससीटी की गई, जो डोनर थीं, और जिनके जेनेटिक मूल्यांकन में कोई पैथोजेनिक वेरिएंट नहीं पाया गया। पेशेंट को फ्लुडाराबीन 150 मिलीग्राम/मीटर², ट्रेओसल्फान 42 ग्राम/मीटर², और टोटल बॉडी इर्रेडिएशन (टीबीआई) 2 ग्रे मायेलोएब्लेटिव कंडीशनिंग के रूप में दिया गया, और ट्रांसप्लांट के बाद साइक्लोफॉस्फैमाइड 100 मिलीग्राम/किलोग्राम और टैक्रोलिमस/माइकोफेनोलेट मोफेटिल पर आधारित ग्राफ्ट-वर्सस-होस्ट डिजीज (जीवीएचडी) प्रोफिलैक्सिस दिया गया। पेशेंट को माँ से 10.9 x 106/किलोग्राम परिधीय रक्त स्टेम सेल ट्रांसफ्यूज किया गया, जो डोनर थीं।
एचएससिटी के दिन +10 पर, उन्हें तेज़ बुखार, अचानक सांस लेने में तकलीफ, टैकीपनिया और टैकीकार्डिया हुआ, और उन्हें नॉन-इनवेसिव वेंटिलेशन पर रखा गया। छाती का एचआरसीटी (चित्र 1ए और 1बी) ने विसरित, द्विपक्षीय ग्राउंडग्लास अपैसिटीज़ और मोज़ेक एटेन्यूएशन दिखाया, जो मुख्य रूप से पेरिहिलर, मध्य और निचले लंग ज़ोन में थे, साथ ही पतली दीवार वाली सिस्ट भी थीं। इसमें एटेलेक्टैटिक परिवर्तन और ट्रैक्शन ब्रोंकिएक्टेसिस भी दिखाई दिया। पेशेंट का संक्रामक एटियोलॉजी के लिए मूल्यांकन किया गया और दिन +12 पर ब्रोंकोस्कोपी के साथ बीएएल किया गया, जिसमें डायरेक्ट इम्यूनोफ्लोरेसेंस परख में न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी सिस्ट और ट्रोफ़ोज़ोइट्स के लिए सकारात्मक परिणाम आया।


चित्र 1A और 1Bहाई-रिज़ॉल्यूशन कंप्यूटेड टोमोग्राफी: ए. एक्सियल एचआरसीटी चेस्ट में डिफ्यूज, बाइलैटरल ग्राउंड-ग्लास ओपेसिटीज़ और मोज़ेक एटेन्यूएशन दिख रहा है, बी. कोरोनल एचआरसीटी चेस्ट में डिफ्यूज, बाइलैटरल ग्राउंड-ग्लास ओपेसिटीज़ के साथ पतली दीवार वाली सिस्ट और ट्रैक्शन ब्रोंकिएक्टेसिस दिख रहा है।
पेशेंट को +14 दिन से शुरू करके 1 सप्ताह तक पीजेपी के लिए इंजेक्टेबल टीएमपी-एसएमएक्स की चिकित्सीय खुराक दी गई, और बाद में, जब पेशेंट की स्थिति स्थिर हो गई, तो इसे ओरल दवा में बदल दिया गया और कुल 3 सप्ताह तक दिया गया। एचएससीटी के +14 दिन पर न्यूट्रोफिल ग्राफ्ट हो गया। गैर-आक्रामक वेंटिलेशन के 6 दिनों के बाद पेशेंट में लक्षणों में सुधार देखा गया। +20 और +60 दिन पर पेशेंट की पोस्ट-ग्राफ्टिंग काइमेरिज्म 99% था, जिसमें सामान्य हेमेटोलॉजिकल रिकवरी हुई।
केस 2
53 वर्षीय एक पुरुष, जिन्हें प्राइमरी मायलोफाइब्रोसिस था और जो जानस किनेज 2 (JAK2) पॉजिटिव थे, उन्होंने एक साल से बाएँ हाइपोकॉन्ड्रियम में दर्द, जल्दी पेट भरने, महत्वपूर्ण वजन घटने और लगातार सामान्य कमजोरी की शिकायत के साथ हॉस्पिटल में आए। पेशेंट को थैलिडोमाइड और रुक्सोलिटिनिब दिया गया, लेकिन उनमें कोई खास सुधार नहीं दिखा, इसलिए उनका एचएससीटी (HSCT) कराने की योजना बनाई गई।
पेशेंट में फ्लुडाराबीन 150 मिलीग्राम/मीटर2, बुसुलफैन 6.4 मिलीग्राम/किलोग्राम, टीबीआई 2 ग्रे कम-तीव्रता वाली कंडीशनिंग और पोस्ट-ट्रांसप्लांट साइक्लोफॉस्फैमाइड 100 मिलीग्राम/किलोग्राम और टैक्रोलिमस/माइकोफेनोलेट मोफेटिल-आधारित जीवीएचडी प्रोफिलैक्सिस के साथ हैप्लोआइडेंटिकल एचएससीटी किया गया। छाती के एक्स-रे में दोनों फेफड़ों में बढ़े हुए ब्रोंकोवैस्कुलर मार्किंग देखे गए (चित्र 2ए), जिससे पता चलता है कि फेफड़ों में ब्रोन्कियल ट्यूब सामान्य से अधिक दिखाई दे रहे थे। पेशेंट को उसके भाई से 10.2 x 106/किलोग्राम परिधीय रक्त स्टेम सेल का ट्रांसफ्यूजन किया गया, जो डोनर थे। पेशेंट में ग्रेड III आंत और मौखिक म्यूकोसाइटिस और न्यूट्रोपेनिक बुखार विकसित हुआ।
चित्र 2A:सामान्य चेस्ट एक्स-रे, जिसमें ब्रोंकोवास्कुलर मार्किंग बढ़ी हुई है।
चित्र 2बी:दोनों फेफड़ों में अलग-अलग जगहों पर ग्राउंड-ग्लास ओपेसिटी के पैची और कन्फ्लुएंट क्षेत्र हैं, जिनमें परिधीय क्षेत्र अपेक्षाकृत सुरक्षित हैं, और कई पतली दीवार वाले हवा से भरे सिस्ट भी मौजूद हैं।
न्यूट्रोफिल का ग्राफ्टिंग 19वें दिन हुआ। 20वें दिन, पेशेंट को अचानक सांस लेने में तकलीफ, खांसी के साथ रक्तस्राव, हाइपोक्सिमिया और दोनों फेफड़ों में कर्कश आवाज की शिकायत हुई। एचआरसीटी चेस्ट (चित्र 2बी) में दोनों फेफड़ों में पैची और एक साथ जुड़े हुए ग्राउंड-ग्लास ओपेसिटी के क्षेत्र दिखाई दिए, जिसमें परिधीय क्षेत्र अपेक्षाकृत सुरक्षित थे, और दोनों फेफड़ों के ऊतकों में कई पतली दीवार वाले हवा से भरे सिस्ट बिखरे हुए थे। थूक के डायरेक्ट इम्यूनोफ्लोरेसेंस एसे में न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी सिस्ट और ट्रोफोज़ोइट्स पाए गए। पेशेंट को इंजेक्शन वाली टीएमपी-एसएमएक्स दवा दी गई, जिसके बाद 3 सप्ताह तक चिकित्सीय खुराक में मौखिक दवा दी गई। 30वें दिन पोस्ट-ग्राफ्टिंग काइमेरिज्म 94% और 60वें दिन 95% था। पेशेंट में हल्की साइटोपेनिया थी, जो पीजेपी ट्रीटमेंट पूरा होने के बाद ठीक हो गई।
चर्चा
पीजेपी, हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल ट्रांसप्लांट (एचएससीटी) प्राप्त करने वाले पेशेंट्स में एक महत्वपूर्ण अवसरवादी संक्रमण बना रहता है, जो आमतौर पर ट्रांसप्लांट के बाद देर से प्रकट होता है—अक्सर 100 दिनों के बाद—विशेष रूप से उन पेशेंट्स में जिन्हें लंबे समय तक इम्यूनोसप्रेशन, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स दिए जा रहे हैं, या जिन्हें क्रोनिक जीवीएचडी है। अमेरिकन सोसाइटी फॉर ट्रांसप्लांटेशन एंड सेलुलर थेरेपी (एएसटीसीटी) और यूरोपियन सोसाइटी फॉर ब्लड एंड मैरो ट्रांसप्लांटेशन (ईबीएमटी) के दिशानिर्देश पीजेपी प्रोफिलैक्सिस की सलाह देते हैं—अधिमानतः ट्रांसप्लांट के बाद कम से कम 6-12 महीनों तक और इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी बंद होने तक टीएमपी-एसएमएक्स के साथ।5 हालांकि, पेरिएन्ग्राफ्टमेंट चरण के दौरान पीजेपी की घटना, जैसा कि हमारे मामलों में देखा गया, असाधारण रूप से दुर्लभ है और इसकी कम रिपोर्टिंग की जाती है।
इस रिपोर्ट में दोनों पेशेंट्स में ट्रांसप्लांट के बाद पहले 3 हफ्तों के भीतर पीजेपी विकसित हुआ, जो न्यूट्रोपेनिक और एंग्राफ्टमेंट चरणों के दौरान हुआ। शुरुआती शुरुआत इस बात की चिंता पैदा करती है कि प्रोफिलैक्सिस आमतौर पर शुरू होने या प्रभावी होने से पहले एक संवेदनशील अवधि होती है। नाज़ीर एट अल. ने पारिवारिक हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस (एचएलएच) वाले हैप्लोआइडेंटिकल ट्रांसप्लांट प्राप्तकर्ताओं में इसी तरह के शुरुआती मामलों की सूचना दी, जिससे पता चलता है कि गहन प्रतिरक्षा विनियमन और कंडीशनिंग के दौरान म्यूकोसल बैरियर क्षति प्रारंभिक फंगल आक्रमण की अनुमति दे सकती है।6 इसके अतिरिक्त, ईबीएमटी पीडियाट्रिक डिज़ीज़ वर्किंग पार्टी ने इस बात पर प्रकाश डाला है कि असामान्य रोगजनक, जिसमें पीजेपी भी शामिल है, पहले 30 दिनों के भीतर भी प्रकट हो सकते हैं, खासकर उच्च जोखिम वाले पेशेंट्स या उन लोगों में जिनमें पहले से ही पल्मोनरी समस्याएं हैं।7 अध्ययनों से पता चलता है कि प्रोफिलैक्सिस के बिना एचएससीटी प्राप्तकर्ताओं में पीजेपी की घटना 3%–5% है, लेकिन नियमित टीएमपी-एसएमएक्स के उपयोग से यह कम हो जाती है।8 हालांकि, यह भी देखा गया है कि कुछ मामलों में संक्रमण होने से बचा नहीं जा सका, संभवतः अवशोषण में कमी, उभरती प्रतिरोधक क्षमता या असामान्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कारण।9
मल्टीडिसिप्लिनरी डिजिटल पब्लिशिंग इंस्टीट्यूट (एमडीपीआई) जर्नल ऑफ क्लिनिकल मेडिसिन से एक पूर्वव्यापी कोहोर्ट विश्लेषण में, पीजेपी में ग्राउंड-ग्लास ओपेसिटी और सिस्टिक परिवर्तन का वर्णन किया गया है, जो हमारे एचआरसीटी निष्कर्षों में देखे गए परिवर्तनों के समान हैं। इससे यह स्पष्ट होता है कि ट्रांसप्लांट के बाद शुरुआती दौर में भी रेडियोलॉजिकल संदेह का महत्व है।10 ये मामले वर्तमान प्रोफिलैक्टिक प्रोटोकॉल पर फिर से विचार करने और टीएमपी-एसएमएक्स की प्री-इन्ग्राफ्टमेंट शुरुआत पर विचार करने की आवश्यकता पर जोर देते हैं, खासकर उच्च जोखिम वाले मामलों में। हमारे दोनों मामलों में, हैप्लोआइडेंटिकल एचएससीटी के बाद समय पर हेमेटोलॉजिकल रिकवरी देखी गई, और टीएमपी-एसएमएक्स के चिकित्सीय प्रशासन के बाद कोई लगातार साइटोपेनिया नहीं पाया गया। इसके अतिरिक्त, बढ़ी हुई नैदानिक संदेह, शुरुआती बीएएल, और पॉलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर) -आधारित निदान समय पर निदान के लिए महत्वपूर्ण हैं। मल्टीसेंट्रिक निगरानी और एचएससीटी रजिस्ट्रियों से प्राप्त डेटा, शुरुआती पीजेपी की घटनाओं और इष्टतम निवारक समय को बेहतर ढंग से समझने के लिए आवश्यक हैं।
निष्कर्ष
पीजेपी, एचएससीटी ट्रांसप्लांट के बाद असामान्य रूप से जल्दी हो सकता है, यहां तक कि पेरी-इंग्राफ्टमेंट चरण के दौरान भी, खासकर उच्च जोखिम वाले एचएससीटी सेटिंग्स में, जैसे कि हैप्लोआइडेंटिकल एचएससीटी। प्रस्तुत किए गए दो मामले उच्च जोखिम वाले पेशेंट्स में बढ़ी हुई नैदानिक सतर्कता और प्रारंभिक निदान उपायों की महत्वपूर्ण आवश्यकता पर प्रकाश डालते हैं। ये निष्कर्ष वर्तमान प्रोफिलैक्टिक प्रथाओं को चुनौती देते हैं, और चुनिंदा आबादी में इंग्राफ्टमेंट से पहले टीएमपी-एसएमएक्स शुरू करने के संभावित मूल्य पर जोर देते हैं। इमेजिंग और समय पर ब्रोंकोएल्वियोलर डायग्नोस्टिक्स ने तेजी से पहचान और सफल ट्रीटमेंट में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई। इस कमजोर समूह में रोकथाम रणनीतियों को अनुकूलित करने और परिणामों में सुधार करने के लिए बहु-केंद्र अध्ययन और रजिस्ट्री-आधारित निगरानी आवश्यक है।
नीलकुमार पटेल, संजीव शर्मा, अनामिका बक्लीवाल, वायरल जैन, कुमार अनिमेष। अर्ली-ऑनसेट
हैप्लोआइडेंटिकल हेमेटोपोइएटिक ट्रांसप्लांट के दौरान पेरीइंग्राफ्टमेंट चरण में न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी निमोनिया।
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