रूमेटिक बीमारियों में कार-टी सेल थेरेपी

सीएआर-टी सेल्स की उत्पत्ति और विकास

जो हाल ही में एक नई उपलब्धि की तरह लगता है, वास्तव में कुछ दूरदर्शी वैज्ञानिकों के वर्षों के लगातार प्रयासों का परिणाम है। CAR-T सेल थेरेपी, ऑन्कोलॉजी की दुनिया में एक और खोज है जो रुमेटिक बीमारियों के उपचार में भी क्रांति लाने का वादा करती है। प्रतिरक्षा कोशिकाओं की कैंसर-रोधी प्रभावशीलता का प्रमाण 1960 के दशक में चूहों में दिखाया गया था। बाद में, 1973 में, बोन मैरो ट्रांसप्लांट का उपयोग पहली बार कैंसर के इलाज के लिए किया गया, जिसमें दाता की प्रतिरक्षा कोशिकाएं प्राप्तकर्ता में कैंसर कोशिकाओं को मारती हैं। माइकल सडेलेन ने 1992 में टी-कोशिकाओं को इंजीनियर करने के बारे में सोचा, जिसमें रेट्रोवायरल वैक्टर का उपयोग करके वांछित जीन को टी-कोशिका जीनोम में शामिल किया गया, ताकि बेहतर प्रतिरक्षा कोशिकाएं बनाई जा सकें। इसके तुरंत बाद, 1993 में, इम्यूनोलॉजिस्ट ज़ेलिग एशर ने काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स (CARs) के साथ टी-कोशिकाओं को इंजीनियर किया, जिसमें एंटीबॉडी के एंटीजन बाइंडिंग भाग को टी-कोशिका रिसेप्टर के एक भाग के साथ जोड़ा गया। ये पहली पीढ़ी के CARs तकनीकी रूप से नवीन होने के बावजूद, शरीर में लंबे समय तक नहीं टिके और चिकित्सकीय रूप से अप्रभावी थे। उसी समूह ने पाया कि एक सह-उत्तेजक अणु (CD 28) को जोड़ने से शरीर में टी-कोशिकाओं के बने रहने में मदद मिलती है और वे अधिक प्रभावी हो जाते हैं, ये दूसरी पीढ़ी के CARs हैं। 2003 में, CD 19 को लक्षित करने वाले CAR-T कोशिकाओं को एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के इलाज के लिए डिज़ाइन किया गया था और इस थेरेपी के परिणाम 2013 में प्रकाशित किए गए। आश्चर्यजनक परिणामों को देखते हुए, इसे FDA द्वारा एक सफल थेरेपी के रूप में नामित किया गया और 2017 में बच्चों और युवा वयस्कों में बार-बार होने वाले, इलाज के प्रति प्रतिरोधी ALL के लिए पहली CAR-T सेल थेरेपी को मंजूरी दी गई। इसके बाद विभिन्न हेमेटोलॉजिकल घातक बीमारियों के लिए कई अन्य CAR-T सेल थेरेपी को भी मंजूरी दी गई।^{1. What are the different types of surgeries offered at Max Hospital? 2. What is the cost of a kidney transplant at Max Hospital? 3. What are the qualifications of the surgeons at Max Hospital? 4. What is the success rate of surgeries at Max Hospital? 5. What are the risks and complications associated with surgeries at Max Hospital? 6. What is the recovery process after surgery at Max Hospital? 7. What are the different types of anesthesia used during surgeries at Max Hospital? 8. What are the different types of pain management techniques used after surgery at Max Hospital? 9. What are the different types of rehabilitation programs offered after surgery at Max Hospital? 10. What are the different types of follow-up care provided after surgery at Max Hospital?}

वर्तमान में स्वीकृत दूसरी पीढ़ी के सीडी19 सीएआर-टी सेल्स में, सीडी28 या 4–1बीबी को-स्टिम्युलेटरी डोमेन का उपयोग किया जाता है। सीडी28-आधारित सीएआर को 4–1बीबी-आधारित सीएआर की तुलना में तेज़ और अधिक तीव्र डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग उत्पन्न करने और प्रभावी मेमोरी सीएआर-टी सेल्स में विभेदन को बढ़ावा देने के लिए माना जाता है।²हालांकि, सीडी28-चालित लगातार सिग्नलिंग शुरुआती थकावट को बढ़ावा देता है। इसके विपरीत, 4–1बीबी-चालित सीएआर (CAR) धीमी और अधिक लगातार सिग्नलिंग की ओर ले जाते हैं, जिससे टी-कोशिकाएं केंद्रीय मेमोरी फेनोटाइप की ओर झुक जाती हैं।³ऑटोइम्यून बीमारियों के जल्दी दोबारा होने की स्थिति में, कुछ बदलावों की आवश्यकता हो सकती है, जैसे कि तीसरी पीढ़ी के सीएआर (CAR) का उपयोग करना, जो 4–1बीबी और सीडी28 को-स्टिम्यूलेशन को जोड़ते हैं, ताकि मजबूत सिग्नलिंग में सुधार किया जा सके, जो सीएआर-टी कोशिकाओं की बेहतर दीर्घायु और प्रभावी कार्यों के लिए महत्वपूर्ण है।⁴

ऑटोइम्यून बीमारियों में CAR-T सेल थेरेपी का इतिहास 2021 से शुरू होता है, जब झांग और अन्य लोगों ने इस पर काम करना शुरू किया।⁵41 वर्षीय महिला, जिसे एसएलई (SLE) और हाल ही में डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिम्फोमा (DLBCL) का पता चला था, और जो कीमोथेरेपी के प्रति संवेदनशील नहीं थी, में बी सेल्स और लंबे समय तक जीवित रहने वाली प्लाज्मा सेल्स को लक्षित करके ऑटोइम्यूनिटी का इलाज करने के लिए एक सीडी19-बीसीएमए (CD19-BCMA) कंपाउंड सीएआर (cCAR) का उपयोग किया गया। उन्होंने यह दिखाया कि सीएआर (cCAR) के बाद 23 महीने तक, पेशेंट की एसएलई (SLE) स्थिर रही और डीएलबीसीएल (DLBCL) में सुधार हुआ, भले ही उन्हें कोई अतिरिक्त इम्यूनोसप्रेसिव या कीमो/रेडियोथेरेपी नहीं दी गई।

ऑटोइम्यून बीमारियों में सीएआर-टी सेल्स की प्रभावशीलता और सुरक्षा।

उम्मीद जगाने वाली नई जैविक दवाओं के आने के बावजूद, विशेष रूप से ल्यूपस नेफ्राइटिस का इलाज करना अभी भी एसएलई (SLE) में एक चुनौतीपूर्ण क्षेत्र बना हुआ है। यह ल्यूपस नेफ्राइटिस के प्रभावी ट्रीटमेंट की अपूर्ण आवश्यकता को दर्शाता है। 2022 में, मौगियाकाकोस और अन्य लोगों ने⁶20 साल की एक महिला, जिसे एसएलई (ल्यूपस नेफ्राइटिस क्लास IIIA, सेरोसाइटिस, मस्कुलोस्केलेटल लक्षण) था और जो कई इम्यूनोमॉड्यूलेटर, जिसमें रिटुक्सीमैब, साइक्लोफॉस्फैमाइड और बेलिम्यूमैब शामिल थे, के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे रही थी, उस पर सीडी-19 सीएआर-टी सेल थेरेपी की प्रभावशीलता देखी गई। एसएलई रोग गतिविधि (एसएलईडीएआई) में नाटकीय रूप से कमी आई, प्रोटीन्यूरिया में कमी आई और एंटी-डीएसडीएनए का स्तर पता लगाने योग्य नहीं रहा, साथ ही कॉम्प्लिमेंट्स सामान्य हो गए, और कोई भी गंभीर प्रतिकूल घटना नहीं हुई। इसके तुरंत बाद, जर्मनी में मैकेन्सेन और अन्य लोगों ने, 5 ऐसे पेशेंट्स के केस सीरीज़ प्रकाशित की, जिन्हें ल्यूपस नेफ्राइटिस था और जो कई इम्यूनोमॉड्यूलेटरी एजेंटों के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे रहे थे, और उन पर सीडी 19 सीएआर-टी थेरेपी दी गई। 3 महीने के फॉलो-अप में, सभी 5 पेशेंट्स में रोग ठीक हो गया और एंटी-डीएसडीएनए सेरोकनवर्जन हुआ। तीन पेशेंट्स में थेरेपी से संबंधित साइड इफेक्ट के रूप में बुखार हुआ, जिसे हल्के साइटोकाइन रिलीज सिंड्रोम (ग्रेड 1) के रूप में वर्गीकृत किया गया। लंबे समय तक फॉलो-अप (5-17 महीने) में, बी-सेल के पुन: सक्रिय होने का औसत समय 110 दिन था। हालांकि, पुन: सक्रिय हुए अधिकांश बी-सेल नैव थे और किसी भी पेशेंट में रोग के दोबारा होने में योगदान नहीं करते थे।⁷ऐसे उत्साहजनक परिणाम दर्शाते हैं कि शायद सीएआर-टी सेल थेरेपी का एक ही चक्र, उपचार में मौजूद अंतर को दूर करने में बहुत मददगार हो सकता है।

सीएआर-टी सेल थेरेपी ने अन्य रुमेटिक बीमारियों में भी आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। मुलर एट अल. ने 41 वर्षीय एक ऐसे पेशेंट में सीएआर-टी सेल थेरेपी की प्रभावशीलता की रिपोर्ट दी, जिसे एंटीसिंथेटेज सिंड्रोम (इंटरस्टिशियल लंग डिजीज, मायोसिटिस, जो-1 पॉजिटिविटी) था और जो इंट्रावेनस इम्युनोग्लोबुलिन, रिटुक्सीमैब और टैक्रोलिमस के प्रति प्रतिरोधी था। 6 महीने के फॉलो-अप में, पेशेंट में मांसपेशियों की शक्ति में सुधार (मैनुअल मसल टेस्टिंग स्कोर 115/150 से बढ़कर 149/150 हो गया) के रूप में महत्वपूर्ण नैदानिक प्रतिक्रिया देखी गई, और श्वसन प्रणाली में भी सुधार हुआ, जिसके परिणामस्वरूप अब उसे ऑक्सीजन सपोर्ट की आवश्यकता नहीं रही। इसके साथ ही, सीपीके का पूर्ण सामान्यीकरण, एमआरआई पर मांसपेशियों में सूजन का समाधान, एचआरसीटी छाती में सुधार और सेरोकनवर्जन के रूप में वस्तुनिष्ठ सुधार भी देखा गया।⁸

मई 2023 में, बर्गमैन और अन्य ने 60 वर्षीय पुरुष पेशेंट में गंभीर, इलाज के प्रति प्रतिरोधी डिफ्यूज सिस्टेमिक स्क्लेरोसिस के इलाज के लिए सीडी19-सीएआर टी सेल्स के पहले उपयोग की रिपोर्ट दी। शुरुआती मूल्यांकन में, पेशेंट में डिफ्यूज मायोकार्डियल फाइब्रोसिस, लंग फाइब्रोसिस, पल्मोनरी हाइपरटेंशन, रेनॉड की घटना और कार्पल आर्थराइटिस पाया गया। उनका रोग मायकोफेनोलेट मोफेटिल और रिटुक्सीमैब के प्रति प्रतिरोधी था। सीएआर-टी सेल थेरेपी के बाद अगले 6 महीनों में, सेरोकनवर्जन हुआ, आर्थराइटिस में सुधार हुआ, पल्मोनरी हाइपरटेंशन में सुधार हुआ, पल्मोनरी फंक्शन स्थिर हुआ और मायोकार्डियम में आणविक फाइब्रोब्लास्ट सक्रियण कम हुआ (जैसा कि 68Ga-FAPI-04-पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी-सीटी द्वारा निर्धारित किया गया)। त्वचा फाइब्रोसिस (संशोधित रोडनान स्किन स्कोर) और रोग गतिविधि में सुधार हुआ, और पेशेंट ने रेनॉड की घटना के कम बार और कम गंभीर हमलों की सूचना दी।⁹

इस थेरेपी की प्रभावशाली प्रभावशीलता की एक कीमत है, जो अद्वितीय साइड इफेक्ट्स के रूप में सामने आती है, जो कभी-कभी जानलेवा भी हो सकते हैं। दो मुख्य प्रतिकूल प्रभाव जो चिंता का विषय हैं, वे हैं साइटोकाइन रिलीज सिंड्रोम (सीआरएस) और इम्यून इफेक्टर सेल एसोसिएटेड न्यूरोटॉक्सिसिटी सिंड्रोम (आईसीएएनएस)। हल्के साइटोकाइन रिलीज सिंड्रोम में बुखार, सिरदर्द, आर्थ्राल्जिया और मायल्जिया जैसे लक्षण दिखाई देते हैं, लेकिन गंभीर मामलों में यह हाइपोटेंशन और यहां तक कि साइटोटोक्सिक शॉक का कारण भी बन सकता है। सीआरएस, लक्षित कोशिकाओं के साथ संपर्क और प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों, जैसे कि आईएल-6 की रिहाई के बाद सीएआर टी-सेल सक्रियण द्वारा मध्यस्थ होता है। आईसीएएनएस, ठीक मोटर कौशल में कमी के रूप में प्रकट हो सकता है, जिससे डिस्ग्राफिया और भाषण में बदलाव हो सकता है। सिरदर्द, भ्रम, दौरे और व्यवहार में बदलाव की भी सूचना मिली है। एंडोथेलियल सक्रियण और रक्त-मस्तिष्क बाधा में व्यवधान को रोगजनन में शामिल माना जाता है। सीआरएस और आईसीएएनएस का उपचार एंटीपायरेटिक्स, स्टेरॉयड और टोसिलिजुमाब के साथ आईएल-6 रिसेप्टर ब्लॉकेज पर आधारित है।¹⁰सौभाग्य से, ऑटोइम्यून बीमारियों में सीएआर-टी सेल थेरेपी के उपयोग से जुड़े सभी रिपोर्ट किए गए प्रतिकूल प्रभाव आमतौर पर हल्के होते हैं और इनसे कोई मृत्यु नहीं होती है, क्योंकि ऑटोइम्यून बीमारियों में ऑटोरेएक्टिव कोशिकाओं की संख्या, कैंसर में ट्यूमर कोशिकाओं की तुलना में काफी कम होती है।

सीएआर-टी सेल थेरेपी की सुरक्षा को बेहतर बनाने के लिए नए नवाचार।

पारंपरिक CAR-T सेल थेरेपी में, टी-सेल्स में स्थायी आनुवंशिक परिवर्तन लाने के लिए लेंटिविरल या गामा रेट्रोवायरल वेक्टर का उपयोग किया जाता है, जिससे जीन विषैलेपन का जोखिम और नियामक चुनौतियां पैदा होती हैं, और संभावित रूप से CAR-T सेल्स जीवन भर शरीर में मौजूद रह सकते हैं। mRNA-आधारित CAR-T सेल थेरेपी एक वैकल्पिक रणनीति प्रदान करती है, जिसमें CAR-कोडिंग mRNA को टी-सेल्स में स्थायी रूप से उनके जीनोम को बदले बिना पहुंचाया जाता है। यह दृष्टिकोण CARs के अस्थायी और समय-सीमित अभिव्यक्ति की अनुमति देता है, जिससे एक नियंत्रित और प्रतिवर्ती थेरेपी प्रदान की जा सकती है। mRNA को आमतौर पर लिपिड नैनोपार्टिकल्स (LNPs) या इलेक्ट्रोपोरेशन तकनीकों का उपयोग करके पहुंचाया जाता है।¹¹

सीडी 19 को लक्षित करने वाली सीएआर-टी सेल थेरेपी सभी बी सेल्स को बिना किसी भेदभाव के खत्म कर देती है और इसके उपयोग को संक्रमण के जोखिम से सीमित किया जा सकता है। सटीक थेरेपी जो केवल ऑटोरेएक्टिव बी लिम्फोसाइट्स को लक्षित करती हैं, बिना सामान्य बी सेल्स को बदले, ऑटोइम्यूनिटी को खत्म करने का लाभ प्रदान कर सकती हैं, जबकि सुरक्षात्मक इम्युनिटी को बनाए रख सकती हैं। मोग एट अल. ने चिमेरिक ऑटोएंटीजन-टी सेल रिसेप्टर (सीएटीसीआर)-टी सेल थेरेपी का वर्णन किया, जो चयनात्मक रूप से ऑटोरेएक्टिव बी सेल्स को लक्षित करती हैं। उन्होंने प्रदर्शित किया कि ऑटोएंटीजन-विशिष्ट टी सेल्स को इस तरह से इंजीनियर किया जा सकता है कि वे एंटी बीटा-2 ग्लाइकोप्रोटीन 1 (एंटी बी2जीपी1) बी सेल्स की पहचान कर सकें और उन्हें लक्षित कर सकें, जो एपीएस में ऑटोरेएक्टिव होते हैं, बिना सामान्य बी सेल्स को प्रभावित किए।¹²